Ю.П. Спиженко, О.Е. Бобров, Т.И. Чеботарева, А.Л. Леонович,
Ю.Н. Лещенко, О.А. Шараевский, С.Н. Лучковский

Первый опыт использования радиохирургии при лечении больных с немелкоклеточным раком легких

Лечение больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) до настоящего времени остается одной из наиболее сложных проблем онкологии. Прежде всего, это связано с особенностями таких опухолей (Р.В. Орлова, 2000, J.F. Fowler et al., 2004): - НМРЛ у 70% больных диагностируют при значительном местном и регионарном распространении (III В стадия и выше). - НМРЛ малочувствителен к существующим стандартным методам лечения (хирургическому, лекарственному и традиционному лучевому). Сводные сведения о выживаемости больных с НМРЛ, при стандартном лечении, в стадиях – от 0 (Т1 N0 M0) до IIА,В (Т1-3 N0-1 M0) в некоторых странах Европы представлены ниже

Выживаемость (в %) больных с немелкоклеточным раком легких
(The EUROCARE&2 Study, 1998)

Как свидетельствуют показатели, приведенные в таблице 1, большинство больных с НМРЛ, у которых заболевание было диагностировано на достаточно ранних стадиях, после стандартного лечения не переживают даже первого года от установления диагноза, а пятилетняя выживаемость в этой группе больных не превышает 5 – 11%.

Еще хуже прогноз у больных, диагноз которым устанавливают на более поздних стадиях. Как горько «шутят» американские онкологи - «Если на Пасху больному устанавливают диагноз рака легких, то подарки на Рождество ему покупать не нужно».

Ситуация с НМРЛ в Украине, также далека от удовлетворительной. По данным Бюллетеня Национального канцер-реестра №10 – «Рак в Украине, 2007-2008» - в первый год от установки диагноза умирают 63,9% больных, а пятилетняя выживаемость составляет только 9,4%.

Именно этим и обусловлена актуальность научных исследований, направленных на поиск путей для улучшения результатов лечения больных с НМРЛ.

В конце ХХ века надежды клиницистов при лечении больных с НМРЛ связывали с включением в комплекс лечебных мероприятий лучевого воздействия – дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), эндобронхиальная лучевая терапия (ЭБЛТ), брахитерапия и т.п., однако эти надежды не оправдались. Успехи, несомненно, были, но они оказались более чем скромными. Так, по данным C. Mountain, (1994) у 152 пациентов с НМРЛ (стадия IIА, В (T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0)), которым проводили фракционированную лучевую терапию по «радикальной программе» (с суммарной дозой до 60 Гр) удалось добиться увеличения 5-летней выживаемости на 10%. Еще более скромные результаты были получены C. Peres, (1997), который пришел к выводу, что – «… лучевая терапия не позволяет добиться полного регресса опухоли, но у 5 – 10% больных обеспечивает положительный паллиативный эффект, улучшая качество жизни пациента».

В итоге, в начале ХХI века лучевую терапию стали рассматривать, не более чем малоэффективную альтернативу хирургии, у пациентов, которые не могут перенести традиционную операцию из-за тяжести сопутствующей патологии, либо, как сугубо паллиативный метод лечения легочных метастазов, у больных с мультифокальными опухолями (G.E. Venn et al., 1989, UB.Pastorino et al., 1999).

Изменения отношения клиницистов-онкологов к возможностям лучевого воздействия при лечении больных с НМРЛ сегодня связано с разработкой принципов «радиохирургии» и изобретением в 2001 году д-ром Джоном Адлером роботизированной радиохирургической системы «CyberKnife». Только эта система позволяет подвести к опухоли тумороцидную дозу излучения при минимальной лучевой нагрузке на прилежащие здоровые органы и ткани (K. Nakagawa et al., 2000, Y. Nagata et al., 2002, P. Okunieff et al., 2006).

С 10 сентября 2009 года в Украине используется комплекс «CyberKnife® G4» (Центр онкологии и радиохирургии «Киберклиника Спиженко»). Настоящая работа - первое сообщение о личном опыте радиохирургического лечения больных с НМРЛ.

Критерии отбора пациентов для лечения на комплексе «CyberKnife® G4» и дизайн исследования.

Проведено проспективное, нерандомизированное исследование, основанное на анализе опыта лечения в период с 10.09.2009 по 9.09.2010 г. - 28 больных с НМРЛ (5 женщин и 23 мужчин, в возрасте от 47 до 74 лет (медиана возраста составила 66,4 ± 1,3 года).

Следует отметить, что среди наблюдавшихся нами пациентов, ни у одного не было действительно ранней стадии НМРЛ. У 5 больных диагноз был установлен при IIА,В стадии, а у остальных 23 больных были запущенные мультифокальные опухоли (IV клиническая группа). Срок жизни таких больных, при использовании традиционных методов и технологий, обычно, не превышает нескольких месяцев.

Всего у 28 больных было проведено 76 фракций (операций) по поводу 67 опухолей. Только у 9 больных был первичный НМРЛ. Еще у 7 больных были метастазы в легкие колоректального рака, рака почки, меланомы. Еще одну группу (12 больных) составили больные с НМРЛ и метастазами в головной мозг (48 метастазов).

Только у 5 больных были одиночные опухоли легкого объемом от 4,6 до 68,8 мл (медиана – 34 ± 2,4 мл). У 19 больных – множественные опухоли легких, объемом от 23,7 до 97,5 мл (медиана – 48 ± 1,8 мл). В группе больных с НМРЛ и метастазами в головной мозг – у 5 больных был один метастаз, у остальных – от 2 до 12 метастазов.

Решение о возможности использования радиохирургии принимали после оценки результатов обследования, включавшего – компьютерную томографию (КТ), магниторезонансную томографию (МРТ) с ангиопрограммой и гистологическое исследование.

Общее состояние пациентов – неспособность перенести традиционное хирургическое вмешательство из-за дыхательной или сердечной недостаточности, тяжелых сопутствующих заболеваний, мультифокального распространения опухоли – противопоказанием к радиохирургии не является. Также не считали противопоказанием - проведение пациенту противоопухолевой терапии.

Противопоказаниями для радиохирургии являются – мелкоклеточный рак легких, диаметр опухоли более 8 см, распространение опухоли в средостение, крупные бронхи и сосуды.

После принятия решения о радиохирургическом вмешательстве пациентам устанавливали (чрезкожно, пункционным способом под контролем КТ) золотую рентгенконтрастную метку в «опухоль-мишень). Спустя 5 – 7 дней после установки метки, проводили «планирующие» КТ с контрастированием (контраст «Omnipaque 350») и МРТ с последующей объемной 3D – реконструкцией, с определением реальных границ опухоли (K. Nakagawa et al., 2000).

Рак нижней доли правого легкого (3D реконструкция). Прямая проекция.

Рак нижней доли правого легкого (3D реконструкция). Боковая проекция.

Планируемый объем «очага-мишени» превышал на 5 – 8 мм определенные при диагностике размеры опухоли. При этом разрабатывали два плана – один для первичной укладки пациента с ориентацией по костным образованиям позвоночника, для учета и компенсации ротационные смещений (Xsight-spine)

а второй план – с ориентацией по «метке», введенной в опухоль (Xsight-Lung)

Амплитуду дыхательных движений контролировали системой «Synchrony». Для этого на пациента надевали специальный жилет со светодиодными датчиками, сигнал от которых улавливала камера «Synchrony», что обеспечивало точное подведение дозы в «мишень» (R.Hara et al., 2002).

Дозы и режимы фракционирования были строго индивидуальны для каждого пациента в зависимости от объема опухоли, ее расположения, конфигурации и близости к жизненно-важным структурам. Лечебная изодозная кривая обычно составляла 67 – 90% от используемой для злокачественных (немелкоклеточных) опухолей легких дозы (J.F. Fowler et al., 2004, P.Fritz et al., 2006). Это позволило добиться уверенного покрытия «опухоли-мишени» дозой с конформным (выше 95%) распределением лучевой нагрузки.

Высокая точность подведения дозы к «мишени» (до 0,1 мм при линейных движениях и до 0,10 при ротационных движениях) обеспечивала надежную защиту нормальных тканей и возможность подведения высоких разовых доз.

Величина разовой дозы при периферическом раке составляла 18,5 – 20,0 Гр, при центральном раке – 10,5 – 12,5 Гр (количество фракций от 3 до 5). Доза за одну фракцию при лечении метастазов в легкие достигала 10 – 15 Гр (количество фракций 3 – 4). Лечение метастазов НМРЛ в головной мозг проводили за 1 – 5 фракций, при величине разовой дозы от 5 до 18 Гр.

Расчет изодозного распределения и дозного градиента выполняли по алгоритму «Монте Карло», как наиболее точного метода, отражающего дозную нагрузку в патологическом очаге и окружающих тканях.

Результаты исследования и их обсуждение.

Все больные успешно перенесли лечение в амбулаторных условиях. Осложнение – пневмоторакс после установки метки, в период освоения методики – возникло у одного пациента. Это было связано с техническими погрешностями пункции у больного пожилого возраста на фоне эмфиземы легких. Пневмоторакс у него был успешно ликвидирован активным дренированием плевральной полости. Неблагоприятных исходов лечения не наблюдали.

Эффективность тумороцидного воздействия лечения осуществляли по результатам гистологического исследования трепанобиоптата из патологического очага-«мишени» непосредственно по окончанию радиохирургического воздействия

Патогистологическое исследование трепанобиоптата больного Г. (до лечения). Плоскоклеточный рак легкого.

- Патогистологическое исследование трепанобиоптата больного Г. (после лечения). «Карнификация» паренхимы легкого в виде межальвеолярного фиброза, дистрофии альвеоцитов

Контроль за отдаленными результатами лечения осуществляли ежемесячно с использованием физикального осмотра и КТ или МРТ

КТ и 3D до лечения. Периферический рак легкого.

- КТ и 3D до лечения. Периферический рак легкого.

Оценку результатов радиохирургического лечения проводили по трехступенчатой шкале. Хорошими считали результат, когда удавалось добиться исчезновения опухоли. Удовлетворительным – если объем опухоли уменьшался или стабилизировался, и, плохим – если рост опухоли прогрессировал. Полного исчезновения опухоли удалось добиться у 2 больных с периферическим НМРЛ и у 4 больных с одиночными метастазами НМРЛ в головной мозг. Еще у 13 больных объем опухоли уменьшился, а у 7 – стабилизировался. Ни у одного больного после радиохирургического лечения прогрессирования опухоли не наблюдали.

КТ через 1 месяц после лечения. «остаточная тень» небольших размеров.

Сроки наблюдения за больными составили от 1,5 до 11 месяцев. На 10.09.2010 г. все пролеченные нами больные были живы.

Дискуссия

Радиохирургия – сравнительно молодая технология. От момента изобретения «CyberKnife» прошло только 16 лет. Несколько старше его предшественник «Гамма-нож». Но, несмотря на молодость, успехи радиохирургии производят на специалистов-онкологов воистину ошеломляющее впечатление. Значит ли это то, что традиционные хирургические вмешательства отжили свое? И – да, и – нет.

Во-первых, далеко не все клиники, имеющие «CyberKnife» занимаются лечением больных с раком легких. В одних странах это связано с особенностями законодательства в области медицины, запрещающего установку «меток», в других – на первый план выходят чисто экономические причины. Понятно, что владельцы клиник попросту избегают излишних рисков и расходов, связанных с содержанием подразделений для инвазивных вмешательств. Так что клиник, проводящих лечение больных с опухолями паренхиматозных органов, в том числе и легких, в мире не так уж много.

Во-вторых, несмотря на постоянно увеличивающееся число публикаций, подтверждающих высокую эффективность «CyberKnife» при НМРЛ, а также посвященных разработке оптимальных параметров и режимов лечения (J.F. Fowler et al., 2004, S. Dieterich, 2005, R.D.Timmerman et al., 2007,Y.Seppenwoolde et al., 2007) – технология встречает ничем не обоснованное сопротивление «традиционных» онкологов. Но затормозить прогресс, а тем более его остановить, уже вряд ли удастся. Количество клиник, имеющих в своем арсенале «CyberKnife» быстро растет, и приближается к 200, а число пролеченных больных уже превысило 190000.

Наиболее убедительны на сегодняшний день, недавно опубликованные, данные группы исследователей из отдела онкологии университета в Майами под руководством William T. Brown (2008), а также работа Noelle C. van der Voort van Zyp с соавторами (2009) из отдела радиационной онкологии «Daniel den Hoed-Erasmus» медицинского центра Роттердама (Нидерланды). Обе группы ученых пришли к выводу о том, что радиохирургия заявила о себе, как высокоэффективная, альтернативная традиционной хирургии, технология. Особое значение и перспективы она имеет у больных, для которых обычное хирургическое вмешательство непереносимо.

Список литературы:

• Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с учётом стадии заболевания //Практическая онкология – 2000. - №3. – С. 43 – 48.
• Brown W. T., Wu X., Fowler J.F., Garcia S. et al. Lung Metastases Treated by CyberKnife® Image-Guided Robotic Stereotactic Radiosurgery at 41 Months //Copyright © 2008 by The Southern Medical Association. - 0038-4348/0_2000/10100-0376
• Cancer incidence. in five continents. - Vol.7. - IARC, Sci.Publ. - № 143. – Lyon, 1997. – 240 p.
• Dieterich S. Dynamic tracking of moving tmors in stereotatic radiosur- gery, in Mould RF (ed): Robotic Radiosurgery. //Sunnydale Ca, CyberKnife® Society Press, 2005. – vol. 1. – Р. 51 - 80.
• Fowler J.F., Tome W.A., Fenwick J.D. et al. A challenge to traditional radiation oncology. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. - vol. 60. – Р. 1241 - 1256.
• Fritz P., Kraus H.J., Muhlnickel W. Stereotactic, single-dose irradi¬ation of stage I non-small cell lung cancer and lung metastases. //Radiat. Oncol. – 2006. - vol. 1. – Р. 30.
• Hara R., Itami J., Kondo T. Stereotactic single high dose irradiation of lung tumors under respiratory gating. //Radiother. Oncol. – 2002. - vol. 63. – Р. 159 - 163.
• Mountain C. Surgery of lung cancer including adjunctive therapy //In: lung cancer. – Amsterdam, 1994. – P. 71 – 92.
• Nagata Y., Negoro Y., Aoki T. Clinical outcomes of 3D conformal hypofractionated single high-dose radiotherapy for one or two lung tu¬mors using a stereotactic body frame. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2002. - vol. 52. – Р.1041 - 1046.
• Nakagawa K., Aoki Y., Tago M. Megavoltage CT-assisted stereo- tactic radiosurgery for thoracic tumors: original research in the treatment of thoracic neoplasms. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2000. - vol. 48. – Р. 449 - 457.
• Okunieff P., Petersen A.L., Philip A. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) for lung metastases. //Acta. Oncol. – 2006. - vol. 45. – Р. 808 - 817.
• Pastorino U.B, Buyse M., Friedel G. et al. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1999. – vol. 113. – Р. 37 - 49.
• Peres C. Principles and Practice of Radiation Oncology. – Philadelphia: J.P. Lippincott, 1997. – 332 р.
• Seppenwoolde Y, Berbeco, RI, Nishioka S. Accuracy of tumor motion compensation algorithm from a robotic respiratory tracking sys¬tem: a simulation study. //Med. Phys. – 2007. - vol. 34. – Р. 2774 - 2784.
• Survival of Cancer Patients in Europe: The EUROCARE&2 Study. - IARC Sci.Publ. - № 151. – Lyon, I998. – 572 p.
• Timmerman R.D., Kavanagh B.D., Cho L.C. Stereotatic body radio¬therapy in multiple organ sites. //J. Clin. Oncol. – 2007. - vol. 25. – Р. 947 - 952.
• van der Voort van Zyp N, C., Prevost Jean-Briac., Hoogeman M.S. Stereotactic radiotherapy with real-time tumor tracking for non- small cell lung cancer: Clinical outcome //Radiotherapy and Oncology. – 2009. – vol. 91. – P. 296 – 300.
• Venn G.E., Sarin S., Goldstraw P. Survival following pulmonary metastasectomy. //Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 1989. – vol. 3. – Р. 105 - 109.

Резюме

Проведено проспективное, нерандомизированное исследование, основанное на анализе опыта лечения 28 больных с НМРЛ (5 женщин и 23 мужчин, в возрасте от 47 до 74 лет. Всего у 28 больных было проведено 76 фракций (операций) по поводу 67 опухолей. Только у 5 больных были одиночные опухоли легкого объемом от 4,6 до 68,8 мл (медиана – 34 ± 2,4 мл). У 19 больных – множественные опухоли легких, объемом от 23,7 до 97,5 мл (медиана – 48 ± 1,8 мл). В группе больных с НМРЛ и метастазами в головной мозг – у 5 больных был один метастаз, у остальных – от 2 до 12 метастазов.

Лечебная изодозная кривая обычно составляла 67 – 90% от используемой дозы для злокачественных (немелкоклеточных) опухолей легких. Величина разовой дозы при периферическом раке составляла 18,5 – 20,0 Гр, при центральном раке – 10,5 – 12,5 Гр (количество фракций от 3 до 5). Доза за одну фракцию при лечении метастазов в легкие достигала 10 – 15 Гр (количество фракций 3 – 4). Лечение метастазов НМРЛ в головной мозг проводили за 1 – 5 фракций, при величине разовой дозы от 5 до 18 Гр.

Полного исчезновения опухоли удалось добиться у 2 больных с периферическим НМРЛ и у 4 больных с одиночными метастазами НМРЛ в головной мозг. Еще у 13 больных объем опухоли уменьшился, а у 7 – стабилизировался. Ни у одного больного после радиохирургического лечения прогрессирования опухоли не наблюдали.